De game begint met de krachtige ninja, Yaiba Kamikaze. Hij was ooit onderdeel van een clan die de vaardigheden van zijn ninja's testen door hun tegen een zeer sterk lid van de clan te laten vechten, in dit geval is dat Yaiba zelf. Yaiba word echter moe van alle zwakke leerlingen en besluit zijn clan uit te moorden en de overlevenden voor dood achter te laten.
Op een bepaald punt ontmoet Yaiba de bekende Ryu Hayabusa en besluit hem uit te dagen, bewerend dat Ryu tot nu toe de zwakste ninja is die Yaiba is tegengekomen. Tijdens het gevecht blijkt dit echter heel anders te zijn, Ryu verslaat Yaiba en in het proces verliest Yaiba zijn linker arm en oog, wat hem bijna fataal is.
Yaiba word ontdekt door een geheime organisatie die hem er weer bovenop helpen en hem mechanische lichaamsdelen geeft om de verloren ledematen te vervangen. Yaiba leert dat Ryu een zombie plaag aan het onderzoeken was toen hij hem tegenkwam. Het besluit word al snel gemaakt ook op zoek te gaan naar de oorsprong van de infectie, om in de tussentijd wraak te nemen op Ryu Hayabusa.